CHOROBY RZADKIE I ULTRARZADKIE.
Jak rozpoznawać, jak leczyć?

Choroby rzadkie – czym są i ile ich jest na świecie oraz w Polsce?

Zgodnie z definicją, choroby rzadkie to choroby zagrażające życiu lub powodujące przewlekłą niepełnosprawność, występujące z częstością 1 na 2000 osób lub rzadziej. Choroby występujące z częstością 1 na 50 tysięcy lub mniejszą, to choroby ultrarzadkie. Większość chorób rzadkich to właśnie choroby ultrarzadkie, występujące zazwyczaj z częstością ok. 1 na 100 tysięcy, a opisano wiele chorób ultrarzadkich występujących z częstością zaledwie 1 na pół miliona lub nawet 1 na milion urodzeń.

Choroby rzadkie mają pewne cechy wspólne: ciężki i zazwyczaj przewlekły przebieg; występowanie niepełnosprawności (intelektualnej i/lub fizycznej); bardzo wysoki koszt diagnostyki i opieki medycznej; ograniczone możliwości wyleczenia (lub ich brak); opóźnione ustalenie rozpoznania, co skutkuje brakiem właściwej opieki medycznej i rehabilitacji, a także brakiem właściwego poradnictwa genetycznego – bardzo ważnego w przypadku chorób rzadkich, ponieważ w wielu z nich istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia choroby także u innych osób w rodzinie. Rodziny, w których żyje osoba z chorobą rzadką, są zagrożone wykluczeniem społecznym: chorzy mają utrudniony dostęp do edukacji, a wysokie koszty opieki medycznej i rehabilitacji w połączeniu z ograniczeniem możliwości podejmowania pracy przez oboje rodziców powodują obniżenie statusu socjoekonomicznego całej rodziny. Nie można pomijać innych poważnych skutków społecznych w postaci zwiększonego ryzyka rozpadu rodziny, kiedy, bez pomocy z zewnątrz, rodzina nie radzi sobie z wieloletnią opieką nad osobą ciężko chorą i nierokującą wyzdrowienia.

Ile jest chorób rzadkich? Na to pytanie nie sposób precyzyjnie odpowiedzieć. Liczba znanych do tej pory chorób rzadkich wynosi 5-8 tysięcy. Są to dane szacunkowe, ponieważ lista chorób rzadkich i ultrarzadkich nie jest zamknięta, każdego tygodnia opisuje się około 5 nowych. Ponadto nie wiadomo, jak choroby rzadkie należałoby liczyć – po poznaniu podłoża molekularnego okazuje się, że pozornie jedna choroba to w rzeczywistości grupa chorób o podobnym fenotypie, a w każdej z nich jest uszkodzony inny gen – zatem czy w dalszym ciągu jest to jedna choroba czy kilka-kilkanaście różnych chorób? Lista chorób rzadkich, a zwłaszcza ultrarzadkich, pozostanie otwarta i trudno sobie wyobrazić, że kiedykolwiek będzie można ogłosić, że oto opisano ostatnią nieodkrytą dotąd chorobę rzadką – zawsze jest możliwa taka zmiana materiału genetycznego, że wystąpi nowa choroba, niejako „prywatna”.

Z chorobami rzadkimi spotyka się lekarz każdej specjalności, ale nie zawsze o tym wie.

Chociaż każda z chorób rzadkich, a zwłaszcza ultrarzadkich, charakteryzuje się niską częstością występowania, to ich ogromna liczba sprawia, że cierpi na nie od 6 do 8 proc. populacji. Zatem na chorobę rzadką lub ultrarzadką choruje około 2,3-3 miliony mieszkających w kraju Polaków, a całkowita liczba osób dotkniętych chorobami rzadkimi w UE to 27-36 milionów.

Różnorodność kliniczna chorób rzadkich jest zadziwiająca: mogą to być zespoły wad i izolowane wady rozwojowe, niepełnosprawność intelektualna, choroby neurologiczne, dermatologiczne, okulistyczne, kardiologiczne, nefrologiczne, endokrynologiczne i inne. Choroby rzadkie to również niektóre rzadko występujące nowotwory, choroby autoimmunologiczne czy choroby zakaźne. Z chorobami rzadkimi zetknie się zatem lekarz każdej specjalności. Szczególnie wyczulony na choroby rzadkie powinien być pediatra – 50 proc. chorób rzadkich dotyczy dzieci, ok. 30 proc. chorych na chorobę rzadką umiera przed 5. rokiem życia, choroby rzadkie są odpowiedzialne za 30 proc. hospitalizacji w szpitalach dziecięcych i 40-45 proc. zgonów przed 15 r.ż. Ale choroby rzadkie to także choroby wieku dorosłego, należy do nich 10-25 proc. chorób przewlekłych u dorosłych. Wśród dorosłych z chorobami rzadkimi są zarówno osoby, u których choroba wystąpiła w wieku dziecięcym, jak również tacy, którzy zachorowali już w wieku dojrzałym.

Aż 80 proc. chorób rzadkich to choroby genetyczne, dlatego lekarze genetycy są tymi, którzy najczęściej ustalają rozpoznanie choroby rzadkiej. Należy przypomnieć zasadę, że każda choroba, której objawów nie można wyjaśnić, w której typowe leczenie nie odnosi skutków, powinna budzić podejrzenie, że jest to rzadka choroba genetyczna i takiego pacjenta należy skierować do poradni genetycznej. Podobnie do poradni genetycznej należy zawsze skierować pacjentów z wadami wrodzonymi (izolowanymi lub mnogimi) oraz pacjentów z opóźnieniem rozwoju lub niepełnosprawnością intelektualną (nie mniej niż 50 proc. ma podłoże genetyczne). W obu grupach jest wielu pacjentów z chorobami rzadkimi.

Jakie są współczesne możliwości diagnostyki chorób rzadkich na świecie i w Polsce?

Postęp medycyny, w tym coraz precyzyjniejsze metody obrazowania i zaawansowane badania biochemiczne, przyczynia się w ogromnym stopniu do poprawy diagnostyki chorób rzadkich. Ponieważ ok. 80 proc. chorób rzadkich to choroby genetyczne, szczególną rolę w ustalaniu rozpoznania odgrywa diagnostyka genetyczna. Wiele chorób rzadkich jest uwarunkowanych jednogenowo i w miarę poznawania podłoża molekularnego poszczególnych chorób rzadkich opracowywane są dedykowane im testy genetyczne. W prostszych przypadkach (mały gen, zdefiniowane mutacje) wystarczy metoda PCR i sekwencjonowanie metodą Sangera. Wiele takich testów z powodzeniem funkcjonuje, także w Polsce. W chorobach heterogennych genetycznie lub o nieustalonym dotąd podłożu molekularnym konieczne jest inne podejście diagnostyczne. Dwie metody badań genetycznych szczególnie przyczyniły się do poprawy diagnostyki genetycznie uwarunkowanych chorób rzadkich.

Pierwsza z nich to metoda oparta na technologii mikromacierzy, mogą to być mikromacierze typu aCGH lub SNP. Mikromacierze aCGH pozwoliły wykazać, że wiele (średnio ok. 20 proc.) chorób rzadkich związanych z wadami rozwojowymi lub opóźnieniem rozwoju jest spowodowanych submikroskopowymi zmianami w chromosomach, są to warianty liczby kopii (CNV – Copy Number Variations). CNV to rodzaj zmienności w genomie człowieka (inny rodzaj zmienności w genomie człowieka to SNP – Single Nucleotide Polymorphism), mogą być różnej wielkości, są to delecje, duplikacje, złożone rearanżacje obejmujące pojedyncze geny, ale także kilka, kilkanaście, kilkadziesiąt i więcej genów. Dlatego badanie metodą mikromacierzy aCGH jest obecnie wprowadzane jako badanie genetyczne z wyboru w diagnostyce genetycznej u dzieci z wadami i/lub opóźnieniem rozwoju. W Polsce jest niewiele ośrodków prowadzących diagnostykę metodą mikromacierzy aCGH, ale liczba ich rośnie i podejmowane są starania, żeby badanie aCGH znalazło się w koszyku badań objętych refundacją NFZ jako metoda diagnostyki genetycznej pierwszego wyboru w wymienionych sytuacjach klinicznych.

Drugą metodą jest sekwencjonowanie następnej generacji (Next Generation Sequencing – NGS). NGS to sekwencjonowanie o olbrzymiej wydajności, co umożliwia badanie całego eksomu (wszystkich sekwencji kodujących), a nawet całego genomu. Stosowane są różne strategie, mogą to być tzw. badania panelowe, kiedy stosowane jest badanie wielu (dziesiątków, setek) genów dobranych pod kątem sytuacji klinicznej (np. związanych z niepełnosprawnością intelektualną) lub od razu badanie wszystkich genów lub całego genomu. Ta metoda przyczyniła się już do identyfikacji podłoża genetycznego wielu chorób jednogenowych, także u polskich pacjentów, ale znaczna liczba chorób rzadkich czeka jeszcze na zbadanie. NGS wchodzi także do Polski i można oczekiwać szerokiego stosowania – na razie w ramach badań naukowych, a w przyszłości konieczne jest także określenie sposobu finansowania diagnostyki genetycznej opartej na NGS. W wielu krajach świata NGS jest niezastąpioną metodą diagnostyczną i udowodniło swoją wielką przydatność w diagnostyce chorób rzadkich.

Należy podkreślić, że nie sprawdziły się przewidywania, że badania genetyczne zastąpią ocenę fenotypu pacjenta i rozpoznanie kliniczne. Co prawda obok tradycyjnego podejścia diagnostycznego „od fenotypu do genotypu” pojawiło się nowe „od genotypu do fenotypu”, ale ostateczne wnioski co do znaczenia stwierdzonych zmian genetycznych i korelacji genotyp-fenotyp wyciąga klinicysta w ścisłej współpracy z biologiem molekularnym.

Ośrodki referencyjne dla chorób rzadkich – to właściwy kierunek opieki medycznej

Wielkie znaczenie mają ośrodki referencyjne dla poszczególnych chorób rzadkich, w których lekarze, posiadający duże doświadczenie w diagnostyce i opiece medycznej nad pacjentami z daną chorobą rzadką, mają do dyspozycji także odpowiedni warsztat diagnostyczny. Ośrodki referencyjne to zdecydowanie właściwy kierunek, w jakim zmierza opieka medyczna nad osobami z chorobami rzadkimi. W UE trwają obecnie działania na rzecz zidentyfikowania ośrodków, które mają określone doświadczenie w opiece medycznej nad chorymi z jedną lub grupą chorób rzadkich. Podobne działania przewiduje się w Polsce. Ministerstwo Zdrowia rekomendowało 10 naukowców klinicystów z Polski, reprezentujących różne dziedziny medycyny, w których najczęściej występują choroby rzadkie, do udziału w II European Reference Networks Conference „From planning to implementation”, odbywającej się w Lizbonie w terminie 8-9.10.2015 r. Jednym z głównych tematów konferencji były centra referencyjne dla chorób rzadkich w krajach UE. W tworzeniu planów strategii dla chorób rzadkich aktywny udział biorą Polacy pracujący w urzędach UE – urzędnikiem UE ds. strategii dla chorób rzadkich jest Jarosław Waligóra z Dyrekcji Generalnej ds. Zdrowia i Bezpieczeństwa Żywności (DG SANTE). Spotkanie w Lizbonie nadało kierunek działaniom na rzecz tworzenia centrów referencyjnych w poszczególnych krajach unijnych. Jedną z ważnych spraw było określenie sposobu finansowania takich centrów.

W Polsce już teraz funkcjonują jednostki służby zdrowia, które mogą stać się centrami referencyjnymi. Są to: Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka (partner w projekcie ORPHANET, koordynatorkami projektu ze strony polskiej są prof. Małgorzata Krajewska-Walasek i prof. Krystyna Chrzanowska), Instytut Matki i Dziecka, wiele klinik uniwersytetów medycznych specjalizujących się w opiece medycznej nad pacjentami z określonymi grupami chorób rzadkich, we współpracy z laboratoriami genetycznymi dysponującymi szerokim zakresem testów genetycznych, w tym technologią mikromacierzy i NGS. Obserwuje się tworzenie jednostek klinicznych mających w nazwie „choroby rzadkie” – ośrodek chorób rzadkich powstał już w Krakowie, a ostatnio także w Gdańsku (prof. Janusz Limon, dr hab. Jolanta Wierzba).

Rejestry chorób rzadkich – podstawa planowania opieki medycznej i nie tylko

Podstawą wszelkich działań na rzecz pacjentów z chorobami rzadkimi jest identyfikacja wszystkich osób z daną chorobą rzadką na terenie kraju. Dopiero wtedy będzie można określić zapotrzebowanie na określoną opiekę medyczną, przygotować kadrę, zaplecze diagnostyczne i kliniczne, zaplanować odpowiednie środki finansowe. Rolę taką spełniać mają rejestry chorób rzadkich. Rejestr chorób rzadkich to trudne przedsięwzięcie, wymagające zarówno znaczących środków finansowych, jak również ambitne logistycznie. Nie wydaje się, żeby jeden wspólny dla wszystkich chorób rzadkich rejestr był możliwy i potrzebny. Raczej składałyby się nań rejestry obejmujące poszczególne grupy chorób, a nawet poszczególne choroby. I tak byłby to rejestr: rzadkich wad wrodzonych, rzadkich chorób neurogenetycznych, rzadkich chorób narządu wzroku, chorób skóry, rzadkich nowotworów itp. Rejestry takie już częściowo istnieją, są prowadzone przez różne jednostki na terenie kraju, obecnie należy te cząstkowe rejestry zidentyfikować, ustalić zakres zbieranych danych i sposób raportowania. Rejestr chorób rzadkich służy nie tylko celom epidemiologicznym, ale gromadzi dane o podłożu molekularnym choroby i opiece medycznej nad pacjentem.

Jednym z istniejących rejestrów, które mogą spełniać rolę rejestru dla określonej grupy chorób rzadkich, jest Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR). Rejestr ten został utworzony w 1997 roku. Od 5 grudnia 2014 r. – na mocy rozporządzenia ministra zdrowia – istnieje obowiązek zgłaszania wrodzonych wad rozwojowych do tego rejestru. PRWWR obejmuje cały kraj, zbiera informacje o wadach wrodzonych rozpoznanych do ukończenia przez dziecko 2. roku życia. Zespół centralny i baza danych PRWWR są zlokalizowane w Katedrze i Zakładzie Genetyki Medycznej UM w Poznaniu, a w bazie danych znajdują się informacje dotyczące ponad 140 tys. dzieci z wadą rozwojową/zespołem wad. W woj. dolnośląskim działa Wojewódzki Zespół PRWWR, którego przewodniczącą była przez wiele lat prof. Elżbieta Gajewska, obecnie jest nią dr n. med. Małgorzata Czyżewska. Ponieważ aż 20-25 proc. chorób rzadkich związanych jest z wadą rozwojową lub mnogimi wadami, PRWWR, uzupełniony o dodatkowe informacje, może być gotowym rejestrem tej grupy chorób rzadkich.

Istotnym problemem jest sposób kodowania chorób rzadkich. W Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób i Problemów Zdrowotnych ICD-10 uwzględniono zaledwie ok. 200 chorób rzadkich. W ICD-11 kodowanie chorób rzadkich będzie już uwzględnione, ale obecnie należy stosować kody ORPHAN, dedykowane chorobom rzadkim. W czerwcu 2014 roku w Orphanet Report Series opublikowano listę chorób rzadkich i synonimów wraz z przypisanymi do nich numerami ORPHA. Obecnie PRWWR wprowadza kodowanie rzadkich wad rozwojowych zgodnie z kodami ORPHA.

Czy Narodowy Plan dla Chorób Rzadkich poprawił dostęp do leczenia pacjentów z chorobami rzadkimi, czy choroby rzadkie i ultrarzadkie to wciąż choroby „sieroce”?

Narodowy Plan dla Chorób Rzadkich (NPChR) obejmuje sprawy klasyfikacji i rejestru chorób rzadkich, diagnostyki i opieki zdrowotnej dla pacjentów z chorobami rzadkimi, zintegrowany system oparcia społecznego dla chorych na choroby rzadkie i ich rodzin oraz informację, naukę i edukację w zakresie chorób rzadkich. Przewodniczącym Zespołu ds. Chorób Rzadkich w Ministerstwie Zdrowia jest dr n. med. Tomasz Pawlęga. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że działania podejmowane w ramach NPChR są długofalowe i efekty w postaci znaczącej poprawy diagnostyki i opieki medycznej dla pacjentów z chorobami rzadkimi nie nadejdą szybko. Ale proces poprawy sytuacji osób z chorobami rzadkimi został rozpoczęty.

Tym, co budzi szczególne emocje, jest sprawa terapii chorób rzadkich. Nadal tylko ok. 1 proc. chorób rzadkich ma jakiekolwiek leczenie i jest ono niezwykle drogie. Prezes NFZ powołał Zespół Koordynacyjny ds. Chorób Ultrarzadkich (przewodniczący Zespołu: prof. Mieczysław Walczak z UM w Szczecinie, konsultant krajowy w dziedzinie endokrynologii i diabetologii dziecięcej), którego zadaniem jest kwalifikowanie i weryfikowanie skuteczności leczenia pacjentów w ramach terapeutycznych programów zdrowotnych (leczenie chorób: Gauchera, Hurler, Pompego, MPS II, MPS VI, hiperhomocysteinemii). Środki finansowe, jakie w kraju są przeznaczone na terapię wybranych chorób rzadkich, są ograniczone, dlatego w Polsce aktualnie nie leczy się np. choroby Niemanna-Picka czy Fabry'ego, chociaż w innych krajach UE taka terapia jest zapewniona. Oczekuje się, że w miarę zwiększania środków finansowych kolejne grupy chorych na choroby rzadkie będą obejmowane terapią. Trzeba też zdawać sobie sprawę z tego, że konieczny chłodny obiektywizm ze strony członków Zespołu w ocenie efektów leczenia i przy podejmowaniu decyzji o jego kontynuacji lub zaniechaniu zderza się z emocjonalną oceną i ogromnymi oczekiwaniami rodziców, co rodzi silne napięcia.

Choroby rzadkie to nadal, nie tylko w Polsce, choroby „sieroce”. Ale wiele się zmieniło, także w naszym kraju, w postrzeganiu osób z chorobami rzadkimi. Osoby z chorobami rzadkimi mają coraz więcej odwagi, by uczestniczyć w życiu społecznym, poprawia się także rozpoznawalność chorób rzadkich. Ogromnie ważne jest prowadzenie badań naukowych w obszarze chorób rzadkich, konieczne jest traktowanie badań naukowych dotyczących chorób rzadkich jako priorytetowych. Niektóre województwa (np. wielkopolskie) wpisały choroby rzadkie jako jedną z tzw. inteligentnych specjalizacji. Nie można pominąć działań na rzecz chorych na choroby rzadkie prowadzonych przez Stowarzyszenie Chorych na Mukopolisacharydozę (MPS) i Choroby Rzadkie (prezes – Teresa Matulka), Krajowe Forum Na Rzecz Chorób Rzadkich (prezes – Mirosław Zieliński) czy działające we Wrocławiu Stowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Rzadkimi Chorobami Genetycznymi i ich Rodzin „Wspólnie” (prezes – prof. Robert Śmigiel). Początki każdej wielkiej sprawy są trudne, w przypadku chorób rzadkich pierwsze kroki zostały już poczynione.

https://medium.dilnet.wroc.pl/index.php/listopad-2015/864-choroby-rzadkie-i-ultrarzadkie-jak-rozpoznawa-jak-leczy