Podłoże molekularne rzadkich zespołów wad wrodzonych

Poznano gen (MLL2), którego mutacje są przyczyną zespołu Kabuki

Zespół Kabuki, zwany inaczej zespołem Nikawa-Kuroki jest rzadkim zespołem wad wrodzonych rozpoznawanym na podstawie charakterystycznej dysmorfii twarzy pacjentów, których rysy twarzy przypominają makijaż aktorów występujących w tradycyjnym, japońskim teatrze Kabuki. Twarze pacjentów cechują długie szpary powiekowe z wywiniętą częścią powieki dolnej, łukowate, rzadkie brwi, duże dysplastyczne uszy ze słabo rozwiniętym obrąbkiem, nisko osadzony koniec nosa, rozszczep podniebienia lub podniebienie gotyckie i często też wady rozwojowe zębów. U pacjentów występują również wady rozwojowe serca i zaburzenia przewodzenia sercowego, wady nerek oraz układu kostnego, (skolioza, skrócenie palców i nadmierna ruchomość w stawach). Osoby cierpiące na zespół Kabuki cechuje upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim, bądź średnim, niedobory odporności, a także niedosłuch. Szacuje się, że w populacji japońskiej zespół występuje z częstością 1:32000, jednak coraz częściej pojawiają się doniesienia o przypadkach tej choroby na całym świecie, a wiele zachorowań pozostało zapewne wcześniej nieopisanych.

Większość przypadków zespołu Kabuki jest sporadyczna, jednak te, gdzie obserwowano przekazywanie choroby dziecku przez rodzica wskazują na autosomalny dominujący typ dziedziczenia. Identyfikację podłoża molekularnego uniemożliwiały dotąd rzadkie występowanie zespołu, zróżnicowanie fenotypowe, które utrudnia rozpoznanie tej choroby i brak takich rodzin, w których cechy zespołu ujawniają się u osób z kilku pokoleń.

W ostatnich latach nastąpił ogromny postęp dotyczący techniki sekwencjonowania, czyli odczytywania pełnej sekwencji nukleotydów DNA. Pojawiły się coraz nowocześniejsze urządzenia do szybkiego odczytywania sekwencji nukleotydowej tzw. sekwenatory, a koszty takich analiz maleją. Umożliwia to podjęcie badań sekwencjonowania całych genomów, nie tylko w celach poznawczych, (poznanie pełnej sekwencji nukleotydów genomu człowieka nastąpiło już w 2001 roku), ale też miedzy innymi w celu poszukiwania podłoża molekularnego chorób genetycznych. Sekwencjonowanie tzw. eksomu, czyli tylko tej części całkowitego genomu człowieka, która zawiera geny (stanowi zaledwie 2-3% całej sekwencji genomu człowieka) jest metodą mniej pracochłonną i kosztowną niż sekwencjonowanie całkowitego genomu i daje możliwość poszukiwania genów, których mutacje są przyczyną badanej choroby genetycznej.

Strategię taką wykorzystali badacze z Uniwersytetu w Waszyngtonie we współpracy z naukowcami z ośrodków japońskich. Sekwencjonowanie eksomu dziesięciu niespokrewnionych pacjentów z zespołem Kabuki i analiza bioinformatyczna sekwencji wskazały na występowanie mutacji w genie MLL2. Badacze zsekwencjonowali dodatkowo gen MLL2 u innych pacjentów z ta chorobą. Łącznie zidentyfikowali 33 mutacje w genie MLL2, w 53 rodzinach. Wszystkie mutacje rozpoznane u pacjentów należą do mutacji powodujących utratę funkcji białka. Gen MLL2 (Myeloid/Lymphoid Or Mixed Lineage Leukemia 2), (ALR - ALL1-Related Gene) zbudowany jest z 54 eksonów i koduje białko złożone z ponad 5000 aminokwasów. Białko to należy do grupy enzymów - metyotransferaz histonów i jest częścią dużego kompleksu białkowego, który jest regulatorem transkrypcji receptorów estrogenów i beta-globin.

Najnowocześniejsze techniki badań molekularnych, takie jak sekwencjonowanie całego eksomu, pozwalają na coraz głębsze poznanie genomu ludzkiego, co umożliwi identyfikację wielu genów, których mutacje powodują szereg rzadkich chorób genetycznych, a także wrodzonych wad rozwojowych, o sugerowanym dotąd jedynie podłożu genetycznym.

Zdobyta wiedza na temat podłoża molekularnego zespołów wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku, gdy choroba ma charakter monogenowy przyczyni się niewątpliwie do poprawy diagnostyki i poradnictwa genetycznego.