1. 1. Foliany i następstwa ich niedoboru w organizmie kobiety ciężarnej

Sposób odżywiania kobiety, zarówno w czasie trwania ciąży, jak i przed zapłodnieniem, jest jednym z najistotniejszych czynników środowiskowych warunkujących prawidłowy przebieg ciąży oraz wzrost i rozwój płodu. Witaminą, której spożycie w codziennej diecie kobiety ciężarnej odgrywa bardzo ważną rolę są foliany.

1.1.1 Charakterystyka folianów

Terminem foliany (folacyna, witamina B₉) określa się grupę związków o różnym stopniu utlenienia pierścienia pirazynowego, rodzaju jednowęglowych fragmentów (metylowy, metylenowy, metenylowy, formylowy lub formiminowy) oraz liczbie reszt kwasu glutaminowego [1]. Tylko w niewielkich ilościach są one syntetyzowane w organizmie człowieka przez saprofityczne bakterie jelitowe, dlatego też muszą być mu dostarczane wraz z pożywieniem.

Kwas pteroilomonoglutaminowy, czyli kwas foliowy, jest najstabilniejszym chemicznie związkiem w tej klasie witamin. Rzadko występuje w żywności naturalnie, ale dostępny jest w formie syntetycznej we wzbogaconych artykułach spożywczych, suplementach diety oraz preparatach farmaceutycznych.

Foliany obecne w naturalnych produktach żywnościowych to głównie związki pteroilowieloglutaminowe, bardzo wrażliwe na działanie wysokiej temperatury, światła słonecznego, tlenu, jonów metali (miedzi i żelaza) oraz pH środowiska [1]. Bogatym ich źródłem są ciemnozielone warzywa liściaste, a zwłaszcza szpinak, pietruszka, brukselka, jarmuż, brokuły, kapusta włoska i pekińska oraz sałata. Znaczna zawartość tej witaminy znajduje się również w szparagach, nasionach roślin strączkowych (groch, fasola, soja), pełnych ziarnach zbóż, orzechach, drożdżach, wątrobie i żółtku jaj kurzych [2].

Rodzaj produktu spożywczego i forma chemiczna w jakiej foliany w nim występują wpływa na ich biodostępność, czyli stopień w jakim mogą być wchłonięte w przewodzie pokarmowym, a także wykorzystane przez organizm. Biodostępność folianów ze źródeł naturalnych jest mniejsza niż syntetycznego kwasu foliowego i różni się w zależności od składu artykułu żywnościowego oraz poziomu trawienia jelitowego. Przyjmuje się, że biodostępność kwasu foliowego przyjmowanego na czczo w postaci suplementu diety wynosi około 100%, zawartego we wzbogaconych produktach spożywczych około 85% [3], a w przypadku folianów naturalnie występujących w żywności około 50% [4,5].

1.1.2. Rola folianów w organizmie

Foliany, ze względu na funkcje jakie pełnią w organizmie człowieka, są witaminą o szczególnym znaczeniu dla zdrowia kobiety ciężarnej i jej potomstwa. Tetrahydrofolian (THF), biologicznie aktywna postać folacyny, jest nośnikiem fragmentów jednowęglowych pomiędzy substratami wykorzystywanymi do syntezy oraz metylacji kwasów nukleinowych (DNA i RNA), a także wielu innych związków (np. białek, fosfolipidów, hormonów i neuroprzekaźników) [1,6]. 

Rola witaminy B₉ w powstawaniu kwasów nukleinowych polega na udziale koenzymów folianowych w biosyntezie nukleotydu pirymidynowego i nukleotydów purynowych, będących podstawowymi elementami strukturalnymi tych związków. Natomiast jej wpływ na ich metylację związany jest z udziałem THF w przemianie homocysteiny w metioninę, będącą prekursorem S-adenozylometioniny (SAM), głównego donora grupy metylowej w tej i innych reakcjach biochemicznych. Synteza i metylacja kwasów nukleinowych to z kolei kluczowe procesy warunkujące podział i różnicowanie komórek. Właściwy przebieg tych folianozależnych szlaków metabolicznych ma istotne znaczenie dla prawidłowego wzrostu i rozwoju płodu, szczególnie w okresie organogenezy.

1.1.3. Przyczyny niedoboru folianów w organizmie

Najważniejszą przyczyną niedoboru folacyny w organizmie są błędy żywieniowe, głównie niedostateczne spożycie w codziennej diecie warzyw i owoców oraz pełnoziarnistych produktów zbożowych będących cennym źródłem tej witaminy [7,9]. Niska zawartość folianów w diecie może być także wynikiem znacznych ich strat podczas przechowywania żywności i jej przetwarzania [10-12]. Ponadto picie dużych ilości kawy [13-14] lub herbaty [9,  15, 16], nadużywanie alkoholu [17-19], jak też palenie tytoniu [13, 20-22] mogą utrudniać przyswajanie, wykorzystanie i magazynowanie folacyny w komórkach ustrojowych.

Niedostateczny poziom folianów w organizmie może być związany również ze stosowaniem leków, które zaburzają ich wchłanianie i metabolizm. Działanie antagonistyczne w stosunku do tej witaminy wykazują między innymi inhibitory reduktazy dihydrofolianowej (np. metotreksat, sulfasalazyna i trimetoprim) [23, 24] oraz leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina, karbamazepina i kwas walproinowy) [25].

Kolejnymi czynnikami upośledzającymi biodostępność folacyny mogą być przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, a także deficyt w komórkach ustrojowych niektórych witamin (np. kobalaminy, kwasu askorbinowego) i składników mineralnych (np. cynku, żelaza) [1].

Negatywny wpływ na wykorzystanie folianów przez organizm może mieć również polimorfizm genów kodujących enzymy zaangażowane w szlak ich przemian metabolicznych, np. reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR) [13, 26, 27].

Dodatkowo kobiety w okresie ciąży są narażone na ryzyko wystąpienia niedoboru folacyny w ustroju z powodu zwiększonego na nią zapotrzebowania, co jest związane z intensywnym wzrostem i rozwojem płodu, łożyska oraz tkanek matczynych [28].

1.1.4. Skutki niedoboru folianów w organizmie

W związku z tym, że witamina B₉ jest potrzebna do wzrostu komórek i ich reprodukcji, jej niedobór u kobiety może zaburzać przebieg ciąży, a także wzrost i rozwój płodu.

Niedostateczny poziom folianów w organizmie kobiety we wczesnym okresie ciąży może zwiększać ryzyko wystąpienia u płodu wad rozwojowych, zwłaszcza wad cewy nerwowej [29-33]. Wady cewy nerwowej to jedne z najpoważniejszych wrodzonych wad rozwojowych. Powstają u zarodka pomiędzy 21 a 28 dniem od zapłodnienia w wyniku zaburzenia procesu zamknięcia cewy nerwowej, z której następnie tworzy się ośrodkowy układ nerwowy [34]. Zalicza się do nich: bezmózgowie, przepuklinę mózgową i rozszczep kręgosłupa. Etiologia tych wad nie została dotychczas w pełni poznana, ale w licznych badaniach potwierdzono, że wpływ na ryzyko ich wystąpienia u płodu mają zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. [29-22, 35-50]. Wśród tych ostatnich oprócz deficytu folianów w diecie matki [29-33] wymienia się też takie czynniki, które mogą zaburzać ich wchłanianie i metabolizm (leki z grupy antagonistów folianów [41-43], niedostateczne spożycie cynku [36, 39, 50] i witaminy B₁₂ [32, 33, 44], picie dużych ilości kawy [37, 46], alkohol [37] oraz palenie tytoniu [49]).

Ponadto niedobór folacyny u kobiety w czasie ciąży może być przyczyną wystąpienia niedokrwistości megaloblastycznej [51], a także takich powikłań, jak: przedwczesne oddzielenie lub zawał łożyska [51, 52], stan przedrzucawkowy [20], poród przedwczesny [20, 53, 54], poronienie samoistne [51, 55, 56] czy wewnątrzmaciczne obumarcie płodu [57]. Obserwowano również niekorzystny wpływ niskiego poziomu folianów w erytrocytach albo surowicy krwi matki na wewnątrzmaciczny wzrost [20, 21, 58] oraz jego związek z małą urodzeniową masą ciała noworodka [53].

1.2. Znaczenie suplementacji diety kwasem foliowym w zapobieganiu wrodzonym wadom rozwojowym

Wrodzone wady rozwojowe stanowią istotny problem dla zdrowia publicznego ze względu na częstość występowania i ograniczone efekty leczenia wielu z nich. Z tego powodu pierwotna profilaktyka zmniejszająca ryzyko powstania wad rozwojowych u płodu ma szczególnie ważne znaczenie.

Odkąd w latach sześćdziesiątych XX wieku zwrócono uwagę na rolę niedoboru folianów w etiologii wrodzonych wad rozwojowych [51] celem wielu badań naukowych stało się określenie czy suplementacja diet kobiet syntetyczną formą tej witaminy w okresie okołokoncepcyjnym, tj. przed zapłodnieniem oraz w pierwszych tygodniach ciąży, może być efektywną metodą zapobiegania im.

1.2.1. Kwas foliowy a wady cewy nerwowej

Wady cewy nerwowej należą w Polsce do jednych z najczęściej występujących wrodzonych wad rozwojowych [59-64], jak również przyczyn zgonów niemowląt [65-67]. Ponadto w większości przypadków związane są ze znacznym i trwałym upośledzeniem sprawności [68-69]. W latach 2005-2009 częstość występowania wad cewy nerwowej w Wielkopolsce wynosiła 7,51 na 10000 urodzeń żywych. U sześciorga na 10000 dzieci żywo urodzonych wystąpił rozszczep kręgosłupa, a bezmózgowie i przepuklinę mózgową obserwowano z częstością odpowiednio 0,47 i 1,04 na 10000 urodzeń żywych. W tym samym okresie czasu na obszarze objętym przez zrzeszone w EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) 43 rejestry wrodzonych wad rozwojowych (tzw. Full Members Registries) z 19 krajów europejskich rozpowszechnienie tych wad wynosiło przeciętnie 2,50 na 10000 urodzeń żywych [64]. Niska średnia częstość występowania wad cewy nerwowej u noworodków żywo urodzonych w krajach objętych EUROCAT wynika z tego, że w większości z nich prenatalna wykrywalność tej grupy wad jest wysoka, a rodzice podejmują zwykle decyzję o terminacji ciąży [59]. Częściej niż w Wielkopolsce wady cewy nerwowej u dzieci żywo urodzonych występowały jedynie na Malcie (10,51 na 10000 urodzeń żywych). Natomiast porównywalną częstość ich występowania odnotowano w rejestrach irlandzkich (7,25-8,19 na 10000 urodzeń żywych) [64]. W obu tych państwach obowiązuje podobne do polskiego prawodawstwo dotyczące warunków przerywania ciąży i nastawienie społeczne do tej kwestii [59]. Umieralność niemowląt spowodowana wadami cewy nerwowej wynosiła w Polsce w 2009 roku 6,94 na 100000 urodzeń żywych. Zgony z tej przyczyny stanowiły 1,2% ogółu zgonów dzieci przed ukończeniem pierwszego roku życia i 4,0% zgonów niemowląt z powodu wrodzonych wad rozwojowych [67]. 

Skuteczność okołokoncepcyjnej suplementacji diet kobiet kwasem foliowym w zapobieganiu wadom cewy nerwowej u potomstwa została potwierdzona w licznych badaniach epidemiologicznych [70-79] oraz ich metaanalizach [80-82]. Wśród nich na szczególną uwagę zasługują opublikowane w latach dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku wyniki międzynarodowego randomizowanego badania kontrolowanego [70] oraz chińskiego badania kohortowego (nierandomizowanego) [70].

Międzynarodowe wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo przeprowadzono w grupie kobiet, które w przeszłości urodziły dziecko z wadą cewy nerwowej. Jego celem było ustalenie czy przyjmowanie w okresie okołokoncepcyjnym kwasu foliowego lub mieszaniny siedmiu innych witamin (A, D, B₁, B₂, B₆, C i nikotynamidu) może zapobiec następnym przypadkom wad cewy nerwowej w rodzinie. W badaniu tym udowodniono, że uzupełnianie diety kwasem foliowym w dawce 4 mg dziennie przez cztery tygodnie przed zapłodnieniem i pierwsze dwanaście tygodni ciąży ponad trzykrotnie zmniejsza ryzyko powstania tego rodzaju wady u kolejnego dziecka. Podobnej zależności nie zaobserwowano natomiast u potomstwa kobiet stosujących inne witaminy [76]. Rezultaty tego badania stały się podstawą wprowadzenia w wielu krajach na świecie, także w Polsce, programów pierwotnej profilaktyki wad cewy nerwowej kwasem foliowym.

Celem chińskiego prospektywnego badania kohortowego była ocena efektywności kampanii zdrowotnej realizowanej w latach 1993-1995 na terenach o wysokiej (5-6 na 1000 urodzeń) oraz niskiej (około 1 na 1000 urodzeń) częstości występowania wad cewy nerwowej. W ramach programu kobietom w wieku rozrodczym zalecano codzienne zażywanie preparatu witaminowego zawierającego 0,4 mg kwasu foliowego. Na obu analizowanych obszarach u kobiet, które przyjmowanie folacyny w rekomendowanej dawce rozpoczęły przed ostatnią miesiączką i kontynuowały do końca pierwszego trymestru ciąży, stwierdzono znacznie niższe ryzyko urodzenia dziecka z tymi wadami [70]. Badanie to dowiodło, że powszechna suplementacja diet kobiet kwasem foliowym jest wysoce skuteczną metodą pierwotnej profilaktyki wad cewy nerwowej i może przyczynić się do istotnego zmniejszenia częstości ich występowania w populacji.

1.2.2. Kwas foliowy a inne wrodzone wady rozwojowe

Chociaż wyniki badań naukowych są niejednoznaczne wiele z nich wskazuje, iż poprzez stosowanie przez kobiety w okresie okołokoncepcyjnym kwasu foliowego lub wielowitaminowych preparatów zawierających go w swoim składzie można znacząco obniżyć ryzyko wystąpienia u płodu również wad układu sercowo-naczyniowego, rozszczepów twarzoczaszki oraz innych wad rozwojowych, w tym między innymi: wad układu moczowego, zniekształceń zmniejszających kończyn, przepukliny pępowinowej, zarośnięcia odbytu, przerostowego zwężenia odźwiernika.

Wady serca i układu naczyniowego stanowią w Polsce grupę najczęstszych wrodzonych wad rozwojowych [59-64], a także jedną z głównych przyczyn zgonów dzieci w okresie niemowlęcym [65-67]. W latach 2005-2009 częstość ich występowania wynosiła w województwie wielkopolskim 118,33 na 10000 urodzeń żywych, zaś na terenie objętym EUROCAT średnio 75,33 na 10000 urodzeń żywych. Podobną jak w Wielkopolsce częstość występowania tych wad stwierdzono na Węgrzech (118,17 na 10000 urodzeń żywych) oraz na Malcie (118,15 na 10000 urodzeń żywych) [64]. Umieralność niemowląt spowodowana wadami układu sercowo-naczyniowego wynosiła w Polsce w 2009 roku 64,90 na 100000 urodzeń żywych, stanowiąc 11,6% wszystkich zgonów niemowląt i 37,5% zgonów dzieci w pierwszym roku życia z powodu wrodzonych wad rozwojowych [67].

W licznych badaniach epidemiologicznych stwierdzono, że suplementacja diety matki kwasem foliowym przed ciążą i w pierwszych tygodniach jej trwania może być ważnym elementem pierwotnej profilaktyki wrodzonych wad serca i układu naczyniowego u potomstwa [72-74, 82-86]. Analizy dotyczące poszczególnych rodzajów tych wad wykazały, że przyjmowanie preparatów z folacyną istotnie zmniejsza przede wszystkim ryzyko wad przegród serca (głównie ubytku przegrody międzykomorowej) [73, 83, 84, 86], a także wad stożka i pnia naczyniowego (głównie tetralogii Fallota oraz przełożenia wielkich naczyń) [72, 83-85].

Rozszczepy twarzoczaszki również zalicza się w Polsce do najczęstszych wrodzonych wad rozwojowych [59-64]. W Wielkopolsce w latach 2005-2009 częstość występowania rozszczepu wargi (z lub bez rozszczepu podniebienia) wynosiła 9,29 na 10000 urodzeń żywych, a rozszczepu podniebienia 5,90 na 10000 urodzeń żywych. W tym samym okresie czasu na terenie objętym przez rejestry EUROCAT rozpowszechnienie tych wad wynosiło odpowiednio 8,00 i 5,63 na 10000 urodzeń żywych [64].

Wpływ okołokoncepcyjnej suplementacji diet kobiet kwasem foliowym na ryzyko powstania u płodu wad rozszczepowych twarzoczaszki był przedmiotem licznych badań naukowych, jednak przyniosły one sprzeczne wyniki [72-74, 81, 82, 87-104]. W wielu z tych badań (w tym w metaanalizach) wykazano, że przyjmowanie przez matki preparatów z kwasem foliowym, rozpoczęte przed zapłodnieniem i kontynuowane w pierwszym trymestrze ciąży, może zapobiec wystąpieniu u potomstwa rozszczepu wargi (z lub bez rozszczepu podniebienia) [82, 87, 89-94, 96, 97, 99-102, 104].

Statystycznie istotne obniżenie częstości występowania tej wady po zastosowaniu suplementacji diet kobiet folacyną zaobserwowano zarówno w rodzinach o podwyższonym ryzyku genetycznym [92, 99, 102], jak i w rodzinach o ryzyku populacyjnym [82, 87, 89-94, 96, 97, 100, 101, 104]. Mniej liczne są prace potwierdzające skuteczność tej metody prewencyjnej w stosunku do rozszczepu podniebienia [82, 87, 90, 92, 96, 103]. Niektórzy autorzy sugerują, że w przypadku wad rozszczepowych twarzoczaszki konieczne jest zażywanie wysokich dawek kwasu foliowego dla uzyskania efektu profilaktycznego [90, 99]. Jednak w opublikowanym w 2013 roku brazylijskim randomizowanym badaniu klinicznym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wśród kobiet z izolowanym rozszczepem wargi (z lub bez rozszczepu podniebienia) oraz tych, które w przeszłości urodziły dziecko z tego rodzaju wadą wrodzoną, nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy w częstości występowania rozszczepu wargi pomiędzy dziećmi kobiet, które w okresie okołokoncepcyjnym przyjmowały 0,4 mg kwasu foliowego dziennie a dziećmi tych, które stosowały go w dawce 4 mg na dobę [102].

Niektóre z badań epidemiologicznych sugerują, że okołokoncepcyjna suplementacja diety matki kwasem foliowym może zapobiegać także innym wrodzonym wadom rozwojowym u potomstwa.

W badaniach przeprowadzonych w populacjach węgierskiej i amerykańskiej wśród dzieci kobiet przyjmujących preparaty wielowitaminowe z kwasem foliowym przed zajściem w ciążę oraz w pierwszych tygodniach jej trwania stwierdzono znacznie niższą częstość występowania wrodzonych wad układu moczowego [72, 73, 103, 105], a zwłaszcza wad powodujących zastój moczu [72, 73, 103].

Rezultaty amerykańskich badań kliniczno-kontrolnych wskazują, że stosowanie przez matki w okresie okołokoncepcyjnym wielowitaminowych preparatów zawierających kwas foliowy może znacząco obniżyć ryzyko powstania u płodu zniekształceń zmniejszających kończyn [85, 103, 106] oraz przepukliny pępowinowej [107].

W chińskim badaniu kohortowym zaobserwowano istotnie niższą częstość występowania zarośnięcia odbytu u potomstwa kobiet, które przed zapłodnieniem i w pierwszym trymestrze ciąży zażywały 0,4 mg kwasu foliowego dziennie [108].

Łączna analiza wyników dwóch węgierskich badań interwencyjnych, randomizowanego i kohortowego, wykazała skuteczność przyjmowania przez matki preparatu wielowitaminowego z 0,8 mg kwasu foliowego w pierwotnej profilaktyce wrodzonego przerostowego zwężenia odźwiernika [74].

1.3. Zalecane a rzeczywiste spożycie folianów przez kobiety w wieku rozrodczym

Zalecane spożycie (RDA) folianów w diecie dla kobiet w wieku 19 lat i więcej wynosi 400 μg (0,4 mg) dziennie. W okresie ciąży i karmienia piersią, ze względu na zwiększone na nie zapotrzebowanie, kobiety powinny dostarczać organizmowi wraz z pożywieniem odpowiednio 600 μg (0,6 mg) i 500 μg (0,5 mg) folacyny na dobę [109].

Odpowiednią podaż tej witaminy można zapewnić poprzez spożywanie w codziennej diecie żywności naturalnie bogatej w foliany oraz produktów spożywczych z dodatkiem kwasu foliowego, a w uzasadnionych przypadkach, najlepiej po konsultacji z lekarzem lub dietetykiem, także poprzez przyjmowanie preparatu witaminowego zawierającego ten związek. Stosowanie folianów w formie syntetycznej, w nadmiarze i w sposób niekontrolowany, może mieć skutki niekorzystne dla zdrowia. Duże dawki kwasu foliowego mogą ograniczać skuteczność działania niektórych leków (np. antagonistów folianów) [110, 111], przyczyniać się do przyspieszenia rozwoju i progresji już istniejących zmian nowotworowych [112, 113] oraz maskować objawy hematologiczne współistniejącego niedoboru witaminy B12, który nieleczony prowadzi do nieodwracalnych powikłań neurologicznych [114, 115]. Z tego względu, dla osób dorosłych (19 lat i więcej), górny tolerowany poziom spożycia (UL) kwasu foliowego, łącznie z żywności wzbogaconej i suplementów diety, wynosi 1000 μg (1 mg) na dobę [116].

W wielu polskich badaniach wykazano, że dieta kobiet w wieku prokreacyjnym (15-49 lat) nie dostarcza folianów w ilościach zalecanych w normach żywienia [117-122]. W badaniu Bronkowskiej i Biernat [118] przeprowadzonym w latach 1998-2006 na terenie Dolnego Śląska optymalną zawartość folacyny (90-110% RDA) stwierdzono zaledwie w około 4% racji pokarmowych kobiet w wieku 19-26 lat i 18,5% racji pokarmowych kobiet w wieku 26-45 lat. Podobne wyniki uzyskały Hamułka i wsp [119] w badaniu zrealizowanym w 2008 roku wśród kobiet w wieku 21-28 lat z województwa mazowieckiego. Tylko 5% z nich prawidłowo stosowało zalecenia żywieniowe dotyczące folianów (90-110% RDA), natomiast aż 16% spożywało dziennie mniej niż 200 μg tej witaminy (< 50% RDA). W Wieloośrodkowym Badaniu Stanu Zdrowia Ludności (WOBASZ) przeprowadzonym w latach 2003-2005 na reprezentatywnej grupie 2003 kobiet w wieku 20-49 lat ustalono, iż przeciętnie wraz z dietą dostarczały one organizmowi jedynie 199,6 μg folianów na dobę [121]. 

W licznych badaniach bardzo niską zawartością folacyny charakteryzowały się również dzienne racje pokarmowe kobiet w okresie ciąży [123-127]. Myszkowska-Ryciak i wsp [126], w badaniu zrealizowanym w 2009 roku wśród ciężarnych pacjentek dwóch poradni ginekologiczno-położniczych w Warszawie, odnotowały średnią podaż folianów z żywnością na poziomie 180,0 μg na dobę. W badaniu Bojar i wsp [123], przeprowadzonym w tym samym roku w dziesięciu losowo wybranych poradniach ginekologiczno-położniczych na obszarze całego kraju, spożycie tej witaminy przez kobiety ciężarne było jeszcze niższe i wynosiło średnio 160,3 μg dziennie.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej u płodu w przypadku niedoboru folianów w organizmie matki oraz powszechne niedostateczne ich spożycie z żywnością, wszystkim kobietom w wieku rozrodczym zaleca się, oprócz zbilansowanej i bogatej w foliany diety, codzienne przyjmowanie preparatu witaminowego zawierającego 0,4 mg kwasu foliowego [109, 128].

1.4. Zalecenia dotyczące pierwotnej profilaktyki wad cewy nerwowej u potomstwa poprzez stosowanie kwasu foliowego

Istotnym elementem w pierwotnej profilaktyce wrodzonych wad rozwojowych, a szczególnie wad ośrodkowego układu nerwowego, jest uzupełnienie niedoboru witaminy B₉ w organizmie kobiety przed zajściem w ciążę. Do ich powstania u zarodka dochodzi bowiem już w pierwszych kilku tygodniach po zapłodnieniu, kiedy kobieta może nie być jeszcze świadoma ciąży. Z tego powodu, aby zmniejszyć częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji w wielu krajach na świecie wprowadzono programy zdrowotne mające na celu zwiększenie spożycia folacyny przez wszystkie kobiety w wieku rozrodczym. Obejmują one następujące strategie postępowania prewencyjnego: propagowanie wśród kobiet diety naturalnie bogatej w foliany i (lub) uzupełniania jej poprzez codzienne zażywanie preparatu zawierającego kwas foliowy, i (lub) wzbogacanie w ten składnik odżywczy wybranych produktów spożywczych (głównie mąki).

W Polsce upowszechnienie stosowania kwasu foliowego przez kobiety w wieku rozrodczym uwzględniono w Narodowym Programie Zdrowia na lata 1996-2005 jako jedno z zadań w ramach drugiego celu operacyjnego dotyczącego poprawy sposobu żywienia ludności i jakości zdrowotnej żywności [129]. W 1997 roku Zespół Ekspertów powołanych przez Ministerstwo Zdrowia i Opieki Społecznej (MZiOS) wydał rekomendacje w tym zakresie [128]. Przedstawiono je w załączniku 1.

Zgodnie z zaleceniami Zespołu Ekspertów MZiOS wszystkie kobiety, które mogą zajść w ciążę powinny przyjmować codziennie 0,4 mg kwasu foliowego. Natomiast kobiety, które urodziły dziecko z wadą cewy nerwowej, z uwagi na wyższe od populacyjnego ryzyko wystąpienia tej wady u kolejnego dziecka, przed następną ciążą powinny zostać objęte poradnictwem genetycznym oraz stosować w okresie okołokoncepcyjnym kwas foliowy w dawce 4 mg dziennie. Jednocześnie Zespół Ekspertów MZiOS zarekomendował podjęcie niezwłocznych działań mających zachęcić kobiety do realizacji powyższych zaleceń, a także przygotowanie programu obligatoryjnej fortyfikacji w kwas foliowy niektórych artykułów żywnościowych [128].

Na polskim rynku istnieje aktualnie szeroki asortyment produktów spożywczych z dodatkiem folacyny, głównie płatków śniadaniowych oraz soków, nektarów i napojów owocowych [130], ale wzbogacanie żywności w tę witaminę nie jest obowiązkowe [131-133].

Na podstawie zaleceń Zespołu Ekspertów MZiOS w 1997 roku wdrożono Program Pierwotnej Profilaktyki Wad Cewy Nerwowej. Jego celem było podniesienie wśród ogółu społeczeństwa poziomu wiedzy na temat roli folianów w zapobieganiu wadom cewy nerwowej oraz popularyzacja codziennej suplementacji diety kwasem foliowym w grupie kobiet w wieku prokreacyjnym. Program miał charakter kampanii edukacyjnej i informacyjnej skierowanej do młodzieży, kobiet w okresie rozrodczym oraz pracowników medycznych. W latach 1999-2007 funkcjonował jako sieć programów regionalnych koordynowanych przez Instytut Matki i Dziecka oraz Państwową Inspekcję Sanitarną. Działalność oświatową dotyczącą prewencji wad cewy nerwowej prowadzono w szkołach ponadpodstawowych, poradniach i oddziałach ginekologiczno-położniczych, szkołach rodzenia, parafialnych poradniach przedmałżeńskich oraz zakładach pracy. W trakcie zajęć wykorzystywano program dydaktyczny dla młodzieży w wieku 16-24 lat pt. „Już teraz mogę zadbać o zdrowie swego przyszłego dziecka”, filmy edukacyjne pt. „Szansa na życie” i „Wystarczy chcieć”, a także broszury, plakaty oraz ulotki. Założenia Programu popularyzowano również w środkach masowego przekazu (prasa, radio, telewizja, Internet), jak też podczas imprez masowych [134-138].

Ocena częstości przyjmowania przez kobiety, zwłaszcza w okresie okołokoncepcyjnym, kwasu foliowego w zalecanej dawce (co najmniej 0,4 mg dziennie) oraz analiza czynników je determinujących stanowią podstawowe kryteria ewaluacji programów pierwotnej profilaktyki wad cewy nerwowej. Określenie efektywności kampanii promujących suplementację diety folacyną wśród kobiet w wieku rozrodczym na szczeblu lokalnym jest bardzo ważne dla planowania działań w obszarze zdrowia publicznego. Dotychczas na terenie Wielkopolski przeprowadzono nieliczne badania mające na celu ocenę realizacji rekomendacji dotyczących prewencji wad cewy nerwowej kwasem foliowym oraz jej uwarunkowań [139-143]. Biuro Centralne Programu Pierwotnej Profilaktyki Wad Cewy Nerwowej prowadziło jego ewaluację w losowo wybranych województwach, w tym w województwie wielkopolskim. Jednak opublikowane wyniki tych badań nie dostarczają informacji o odsetku kobiet stosujących folacynę w okresie przedkoncepcyjnym w każdym z województw [141-143]. Czech-Szczapa [140]  w pracy doktorskiej analizującej zachowania zdrowotne kobiet w czasie ciąży w grupie 715 matek noworodków hospitalizowanych w latach 2009-2011 w Klinice Neonatologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu uwzględniła tylko wpływ czynników demograficzno-społecznych na zażywanie kwasu foliowego. Z kolei Chmurzyńska i wsp [139] w badaniu obejmującym 154 mieszkanki województwa wielkopolskiego (w tym 74 kobiety ciężarne i 80 kobiet, które urodziły dziecko w ciągu ostatnich dwunastu miesięcy) analizowały częstość przyjmowania tej witaminy przed zapłodnieniem dzieląc grupę badaną w zależności od kolejności ciąży.

 

PIŚMIENNICTWO

1.         Ziemlański Ś, Wartanowicz M. Rola folianów w żywieniu kobiet i dzieci. Pediatr Współcz Gastroenterol Hepatol Żyw Dziec 2001;3(2):119-125.

2.     Kunachowicz H, Nadolna I, Iwanow K, Przygoda B. Wartość odżywcza wybranych produktów spożywczych i typowych potraw. Wyd VI. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2013.

3.         Pfeiffer CM, Rogers LM, Bailey LB, Gregory JF III. Absorption of folate from fortified cereal-grain products and of supplemental folate consumed with or without food determined by using a dual-label stable-isotope protocol. Am J Clin Nutr 1997;66(6):1388-1397.

4.        Sauberlich HE, Kretsch MJ, Skala JH, Johnson HL, Taylor PC. Folate requirement and metabolism in nonpregnant women. Am J Clin Nutr 1987;46(6):1016-1028.

5.       Hannon-Fletcher MP, Armstrong NC, Scott JM, Pentieva K, Bradbury I, Ward M, Strain JJ, Dunn AA, Molloy AM, Kerr MA, McNulty H. Determining bioavailability of food folates in a controlled intervention study. Am J Clin Nutr 2004;80(4): 911-918.

6.       Shane B. Folate and vitamin B12 metabolism: overview and interaction with riboflavin, vitamin B6, and polymorphisms. Food Nutr Bull 2008;29(Suppl 2):S5-S16.

7.       Cieślik E, Kościej A, Gębusia A. Ocena wiedzy i pobrania kwasu foliowego przez kobiety w wieku rozrodczym. Probl Hig Epidemiol 2013;94(3):594-599.

8.         Dybkowska E, Świderski F, Waszkiewicz-Robak B. Zawartość witamin w diecie dorosłych mieszkańców Warszawy. Rocz Państw Zakł Hig 2007;58(1):211-215.

9.            Matsuzaki M, Haruna M, Ota E, Sasaki S, Nagai Y, Murashima S. Dietary folate intake, use of folate supplements, lifestyle factors, and serum folate levels among pregnant women in Tokyo, Japan. J Obstet Gynaecol Res 2008;34(6):971-979.

10.         Czarnowska M, Gujska E. Effect of freezing technology and storage conditions on folate content in selected vegetables. Plant Foods Hum Nutr 2012;67(4): 401-406.

11.       McKillop DJ, Pentieva K, Daly D, McPartlin JM, Hughes J, Strain JJ, Scott JM, McNulty H. The effect of different cooking methods on folate retention in various foods that are amongst the major contributors to folate intake in the UK diet.  Br J Nutr 2002;88(6):681-688.

12.       Stea TH, Johansson M, Jägerstad M, Frølich W. Retention of folates in cooked, stored and reheated peas, broccoli and potatoes for use in modern large-scale service systems. Food Chem 2007;101(3):1095-1107.

13.       Thuesen BH, Husemoen LL, Ovesen L, Jørgensen T, Fenger M, Linneberg A. Lifestyle and genetic determinants of folate and vitamin B12 levels in a general adult population. Br J Nutr 2010;103(8):1195-1204.

14.        Ulvik A, Vollset SE, Hoff G, Ueland PM. Coffee consumption and circulating B-vitamins in healthy middle-aged men and women. Clin Chem 2008;54(9): 1489-1496.

15.       Alemdaroglu NC, Dietz U, Wolffram S, Spahn-Langguth H, Langguth P. Influence of green and black tea on folic acid pharmacokinetics in healthy volunteers: potential risk of diminished folic acid bioavailability. Biopharm Drug Dispos 2008;29(6):335-348.

16.       Shiraishi M, Haruna M, Matsuzaki M, Ota E, Murayama R, Murashima S. Association between the serum folate levels and tea consumption during pregnancy. Biosci Trends 2010;4(5):225-230.

17.       Bleich S, Bleich K, Kropp S, Bittermann HJ, Degner D, Sperling W, Rüther E, Kornhuber J. Moderate alcohol consumption in social drinkers raises plasma homocysteine levels: a contradiction to the "French Paradox"? Alcohol Alcohol 2001;36(3):189-192.

18.       Gibson A, Woodside JV, Young IS, Sharpe PC, Mercer C, Patterson CC, McKinley MC, Kluijtmans LA, Whitehead AS, Evans A. Alcohol increases homocysteine and reduces B vitamin concentration in healthy male volunteers  – a randomized, crossover intervention study. Q J Med 2008;101(11):881-887.

19.       van der Gaag MS, Ubbink JB, Sillanaukee P, Nikkari S, Hendriks HF. Effect   of consumption of red wine, spirits, and beer on serum homocysteine. Lancet 2000;355(9214):1522.

20.        Bergen NE, Jaddoe VW, Timmermans S, Hofman A, Lindemans J, Russcher H, Raat H, Steegers-Theunissen RP, Steegers EA. Homocysteine and folate concentrations in early pregnancy and the risk of adverse pregnancy outcomes: the Generation R Study. BJOG 2012;119(6):739-751.

21.       Furness D, Fenech M, Dekker G, Khong TY, Roberts C, Hague W. Folate, vitamin B12, vitamin B6 and homocysteine: impact on pregnancy outcome. Matern Child Nutr 2013;9(2):155-166.

22.       Mannino DM, Mulinare J, Ford ES, Schwartz J. Tobacco smoke exposure and decreased serum and red blood cell folate levels: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Nicotine Tob Res 2003;5(3):357-362.

23.       Smulders YM, de Man AM, Stehouwer CD, Slaats EH. Trimethoprim and fasting plasma homocysteine. Lancet 1998;352(9143):1827-1828.

24.       van Ede AE, Laan RF, Blom HJ, Boers GH, Haagsma CJ, Thomas CM, De Boo TM, van de Putte LB. Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2002;41(6):658-665.

25.       Linnebank M, Moskau S, Semmler A, Widman G, Stoffel-Wagner B, Weller M, Elger CE. Antiepileptic drugs interact with folate and vitamin B12 serum levels. Ann Neurol 2011;69(2):352-359.

26.       Nishio K, Goto Y, Kondo T, Ito S, Ishida Y, Kawai S, Naito M, Wakai K, Hamajima N. Serum folate and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism adjusted for folate intake. J Epidemiol 2008;18(3):125-131.

27.       Yang QH, Botto LD, Gallagher M, Friedman JM, Sanders CL, Koontz D, Nikolova S, Erickson JD, Steinberg K. Prevalence and effects of gene-gene   and gene-nutrient interactions on serum folate and serum total homocysteine concentrations in the United States: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey DNA Bank. Am J Clin Nutr 2008;88(1):232-246.

28.       Antony AC. In utero physiology: role of folic acid in nutrient delivery and fetal development. Am J Clin Nutr 2007;85(2):598S-603S.

29.       Candito M, Rivet R, Herbeth B, Boisson C, Rudigoz RC, Luton D, Journel H, Oury JF, Roux F, Saura R, Vernhet I, Gaucherand P, Muller F, Guidicelli B, Heckenroth H, Poulain P, Blayau M, Francannet C, Roszyk L, Brustié C, Staccini P, Gérard P, Fillion-Emery N, Guéant-Rodriguez RM, Van Obberghen E, Guéant JL. Nutritional and genetic determinants of vitamin B and homocysteine metabolisms in neural tube defects: a multicenter case-control study. Am J Med Genet A 2008; 146A(9):1128-1133.

30.       Christensen B, Arbour L, Tran P, Leclerc D, Sabbaghian N, Platt R, Gilfix BM, Rosenblatt DS, Gravel RA, Forbes P, Rozen R. Genetic polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase, folate levels in red blood cells, and risk of neural tube defects. Am J Med Genet 1999;84(2):151-157.

31.       Daly LE, Kirke PN, Molloy A, Weir DG, Scott JM. Folate levels and neural tube defects: implications for prevention. JAMA 1995;274(21):1698-1702.

32.       Kirke PN, Molloy AM, Daly LE, Burke H, Weir DG, Scott JM. Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects. Q J Med 1993;86(11):703-708.

33.       Zhang T, Xin R, Gu X, Wang F, Pei L, Lin L, Chen G, Wu J, Zheng X. Maternal serum vitamin B12, folate and homocysteine and the risk of neural tube defects in the offspring in a high-risk area of China. Public Health Nutr 2009;12(5): 680-686.

34.       Czeizel AE. Specified critical period of different congenital abnormalities: a new approach for human teratological studies. Congenit Anom 2008;48(3):103-109.

35.       Brender JD, Felkner M, Suarez L, Canfield MA, Henry JP. Maternal pesticide exposure and neural tube defects in Mexican Americans. Ann Epidemiol 2010;20(1): 16-22.

36.       Carrillo-Ponce ML, Martínez-Ordaz VA, Velasco-Rodríguez VM, Hernández-García A, Hernández-Serrano MC, Sanmiguel F. Serum lead, cadmium, and zinc levels in newborns with neural tube defects from a polluted zone in Mexico. Reprod Toxicol 2004;19(2):149-154.

37.       De Marco P, Merello E, Calevo MG, Mascelli S, Pastorino D, Crocetti L, De Biasio P, Piatelli G, Cama A, Capra V. Maternal periconceptional factors affect the risk  of spina bifida-affected pregnancies: an Italian case-control study. Childs Nerv Syst 2011;27(7):1073-1081.

38.       Goetzinger KR, Stamilio DM, Dicke JM, Macones GA, Odibo AO. Evaluating the incidence and likelihood ratios for chromosomal abnormalities in fetuses with common central nervous system malformations. Am J Obstet Gynecol 2008;199(3): 285.e1-285.e6.

39.       Groenen PM, Peer PG, Wevers RA, Swinkels DW, Franke B, Mariman EC, Steegers-Theunissen RP. Maternal myo-inositol, glucose, and zinc status is associated with the risk of offspring with spina bifida. Am J Obstet Gynecol 2003;189(6): 1713-1719.

40.       Gustavsson P, Schoumans J, Staaf J, Borg A, Nordenskjöld M, Annerén G. Duplication 16q12.1-q22.1 characterized by array CGH in a girl with spina bifida. Eur J Med Genet 2007;50(3):237-241.

41.       Hernández-Díaz S, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA. Neural tube defects in relation to use of folic acid antagonists during pregnancy. Am J Epidemiol 2001;153(10):961-968.

42.       Jentink J, Loane MA, Dolk H, Barisic I, Garne E, Morris JK, de Jong-van den Berg LT. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med 2010;362(23):2185-2193.

43.       Kjaer D, Horvath-Puhó E, Christensen J, Vestergaard M, Czeizel AE, Sørensen HT, Olsen J. Antiepileptic drug use, folic acid supplementation, and congenital abnormalities: a population-based case-control study. BJOG 2008;115(1):98-103.

44.       Molloy AM, Kirke PN, Troendle JF, Burke H, Sutton M, Brody LC, Scott JM, Mills JL. Maternal vitamin B12 status and risk of neural tube defects in a population with high neural tube defect prevalence and no folic acid fortification. Pediatrics 2009;123(3):917-923.

45.       Rampersaud E, Bassuk AG, Enterline DS, George TM, Siegel DG, Melvin EC, Aben J, Allen J, Aylsworth A, Brei T, Bodurtha J, Buran C, Floyd LE, Hammock P, Iskandar B, Ito J, Kessler JA, Lasarsky N, Mack P, Mackey J, McLone D, Meeropol E, Mehltretter L, Mitchell LE, Oakes WJ, Nye JS, Powell C, Sawin K, Stevenson R, Walker M, West SG, Worley G, Gilbert JR, Speer MC. Whole genomewide linkage screen for neural tube defects reveals regions of interest  on chromosomes 7 and 10. J Med Genet 2005;42(12):940-946.

46.       Schmidt RJ, Romitti PA, Burns TL, Browne ML, Druschel CM, Olney RS. Maternal caffeine consumption and risk of neural tube defects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009;85(11):879-889.

47.       Stamm DS, Siegel DG, Mehltretter L, Connelly JJ, Trott A, Ellis N, Zismann V, Stephan DA, George TM, Vekemans M, Ashley-Koch A, Gilbert JR, Gregory SG, Speer MC; NTD Collaborative Group. Refinement of 2q and 7p loci in a large multiplex NTD family. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008;82(6):441-452.

48.       Suarez L, Felkner M, Hendricks K. The effect of fever, febrile illnesses, and heat exposures on the risk of neural tube defects in a Texas-Mexico border population. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2004;70(10):815-819.

49.       Suarez L, Felkner M, Brender JD, Canfield M, Hendricks K. Maternal exposures to cigarette smoke, alcohol, and street drugs and neural tube defect occurrence  in offspring. Matern Child Health J 2008;12(3):394-401.

50.       Zeyrek D, Soran M, Cakmak A, Kocyigit A, Iscan A. Serum copper and zinc levels in mothers and cord blood of their newborn infants with neural tube defects:     a case-control study. Indian Pediatr 2009;46(8):675-680.

51.       Hibbard BM. The role of folic acid in pregnancy with particular reference        to anaemia, abruption and abortion. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1964;71: 529-542.

52.       Goddijn-Wessel TA, Wouters MG, van de Molen EF, Spuijbroek MD, Steegers-Theunissen RP, Blom HJ, Boers GH, Eskes TK. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for placental abruption or infarction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;66(1):23-29.

53.       Scholl TO, Hediger ML, Schall JI, Khoo CS, Fischer RL. Dietary and serum folate: their influence on the outcome of pregnancy. Am J Clin Nutr 1996;63(4): 520-525.

54.       Siega-Riz AM, Savitz DA, Zeisel SH, Thorp JM, Herring A. Second trimester folate status and preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2004;191(6):1851-1857.

55.       George L, Mills JL, Johansson AL, Nordmark A, Olander B, Granath F, Cnattingius S. Plasma folate levels and risk of spontaneous abortion. JAMA 2002;288(15):1867-1873.

56.       Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, den Heijer M, Thomas CM, Eskes TK. Homocysteine and folate levels as risk factors for recurrent early pregnancy loss. Obstet Gynecol 2000;95(4):519-524.

57.       Yatich NJ, Funkhouser E, Ehiri JE, Agbenyega T, Stiles JK, Rayner JC, Turpin A, Ellis WO, Jiang Y, Williams JH, Afriyie-Gwayu E, Phillips T, Jolly PE. Malaria, intestinal helminths and other risk factors for stillbirth in Ghana. Infect Dis Obstet Gynecol 2010;2010:350763.

58.       Lindblad B, Zaman S, Malik A, Martin H, Ekström AM, Amu S, Holmgren A, Norman M. Folate, vitamin B12, and homocysteine levels in South Asian women with growth-retarded fetuses. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84(11):1055-1061.

59.       Mazurczak T, Latos-Bieleńska A. Wady wrodzone. Rozdz w: Raport: Zdrowie kobiet w wieku prokreacyjnym 15-49 lat: Polska 2006. Red: Niemiec T. Program Narodów Zjednoczonych ds. Rozwoju Warszawa 2007:93-96,148-151.

60.       Latos-Bieleńska A, Materna-Kiryluk A (red). Wrodzone wady rozwojowe w Polsce w latach 1998-1999: dane z Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych. Ośrodek Wydawnictw Naukowych Poznań 2002.

61.       Latos-Bieleńska A, Materna-Kiryluk A (red). Wrodzone wady rozwojowe w Polsce w latach 2000-2002: dane z Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych. Ośrodek Wydawnictw Naukowych Poznań 2006.

62.       Latos-Bieleńska A, Materna-Kiryluk A (red). Wrodzone wady rozwojowe w Polsce w latach 2003-2004: dane z Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych. Wyd 2 popr. Ośrodek Wydawnictw Naukowych Poznań 2010.

63.       Latos-Bieleńska A, Materna-Kiryluk A (red). Wrodzone wady rozwojowe w Polsce w latach 2005-2006: dane z Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych. Wydawnictwo Naukowe Uniwersytetetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego Poznań 2010.

64.       European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT). Prevalence Tables. http://www.eurocat-network.eu/accessprevalencedata/prevalencetables Data wejścia 16.04.2013.

65.       Wojtyniak B, Stokwiszewski J, Goryński P, Poznańska A. Długość życia i umieralność ludności Polski. Rozdz w: Sytuacja zdrowotna ludności Polski. Red: Wojtyniak B, Goryński P. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny Warszawa 2008:31-86.

66.       Wojtyniak B, Stokwiszewski J, Goryński P, Poznańska A. Długość życia i umieralność ludności Polski. Rozdz w: Sytuacja zdrowotna ludności Polski i jej uwarunkowania. Red: Wojtyniak B, Goryński P, Moskalewicz B. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny Warszawa 2012:38-127.

67.       Główny Urząd Statystyczny (GUS). Zgony niemowląt według wieku i płci zmarłych i przyczyn zgonów. Polska 2009.

68.       Matuszczak E, Szermińska E, Dębek W, Oksiuta M, Dzienis-Koronkiewicz E, Hermanowicz A. Ocena rozwoju motorycznego dzieci urodzonych z przepukliną oponowo-rdzeniową. Pediatr Pol 2011;86(6):630-633.

69.       Okurowska-Zawada B, Sobaniec W, Kułak W, Sendrowski K, Otapowicz D. Analiza rozwoju motorycznego dzieci z przepukliną oponowo-rdzeniową i stosowane metody rehabilitacji. Neurol Dziec 2008;17(33):31-38.

70.       Berry RJ, Li Z, Erickson JD, Li S, Moore CA, Wang H, Mulinare J, Zhao P, Wong LY, Gindler J, Hong SX, Correa A. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. N Engl J Med 1999;341(20):1485-1490.

71.       Chen G, Song X, Ji Y, Zhang L, Pei L, Chen J, Liu J, Li C, Zheng X. Prevention of NTDs with periconceptional multivitamin supplementation containing folic acid in China. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008;82(8):592-596.

72.       Czeizel AE. Periconceptional folic acid containing multivitamin supplementation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;78(2):151-161.

73.       Czeizel AE, Dobó M, Vargha P. Hungarian cohort-controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2004;70(11):853-861.

74.       Czeizel AE, Bánhidy F. Vitamin supply in pregnancy for prevention of congenital birth defects. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2011;14(3):291-296.

75.       Milunsky A, Jick H, Jick SS, Bruell CL, MacLaughlin DS, Rothman KJ, Willett W. Multivitamin/folic acid supplementation in early pregnancy reduces the prevalence of neural tube defects. JAMA 1989;262(20):2847-2852.

76.       MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group. Lancet 1991;338(8760):131-137.

77.       Mulinare J, Cordero JF, Erickson JD, Berry RJ. Periconceptional use of multivitamins and the occurrence of neural tube defects. JAMA 1988;260(21):3141-3145.

78.       Shaw GM, Schaffer D, Velie EM, Morland K, Harris JA. Periconceptional vitamin use, dietary folate, and the occurrence of neural tube defects. Epidemiology 1995;6(3): 219-226.

79.       Werler MM, Shapiro S, Mitchell AA. Periconceptional folic acid exposure and risk of occurrent neural tube defects. JAMA 1993;269(10):1257-1261.

80.       Blencowe H, Cousens S, Modell B, Lawn J. Folic acid to reduce neonatal mortality from neural tube disorders. Int J Epidemiol 2010;39(Suppl 1):i110-i121.

81.       De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, Peña-Rosas JP. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010(10):CD007950.

82.       Goh YI, Bollano E, Einarson TR, Koren G. Prenatal multivitamin supplementation and rates of congenital anomalies: a meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can 2006;28(8): 680-689.

83.       Botto LD, Mulinare J, Erickson JD. Occurrence of congenital heart defects      in relation to maternal mulitivitamin use. Am J Epidemiol 2000;151(9):878-884.

84.       Li X, Li S, Mu D, Liu Z, Li Y, Lin Y, Chen X, You F, Li N, Deng K, Deng Y, Wang Y, Zhu J. The association between periconceptional folic acid supplementation and congenital heart defects: a case-control study in China. Prev Med 2013;56(6): 385-389.

85.       Shaw GM, O'Malley CD, Wasserman CR, Tolarova MM, Lammer EJ. Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Am J Med Genet 1995;59(4): 536-545.

86.       van Beynum IM, Kapusta L, Bakker MK, den Heijer M, Blom HJ, de Walle HE. Protective effect of periconceptional folic acid supplements on the risk of congenital heart defects: a registry-based case-control study in the northern Netherlands. Eur Heart J 2010;31(4):464-471.

87.       Badovinac RL, Werler MM, Williams PL, Kelsey KT, Hayes C. Folic acid-containing supplement consumption during pregnancy and risk for oral clefts: a meta-analysis. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2007;79(1):8-15.

88.       Bille C, Olsen J, Vach W, Knudsen VK, Olsen SF, Rasmussen K, Murray JC, Andersen AM, Christensen K. Oral clefts and life style factors – a case-cohort study based on prospective Danish data. Eur J Epidemiol 2007;22(3):173-181.

89.       Butali A, Little J, Chevrier C, Cordier S, Steegers-Theunissen R, Jugessur A, Oladugba B, Mossey PA. Folic acid supplementation use and the MTHFR C677T polymorphism in orofacial clefts etiology: an individual participant data pooled-analysis. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2013;97(8):509-514.

90.       Czeizel AE, Tı́már L, Sárközi A. Dose-dependent effect of folic acid on the prevention of orofacial clefts. Pediatrics 1999;104(6):e66.

91.       Itikala PR, Watkins ML, Mulinare J, Moore CA, Liu Y. Maternal multivitamin use and orofacial clefts in offspring. Teratology 2001;63(2):79-86.

92.       Johnson CY, Little J. Folate intake, markers of folate status and oral clefts: is the evidence converging? Int J Epidemiol 2008;37(5):1041-1058.

93.       Krapels IP, Zielhuis GA, Vroom F, de Jong-van den Berg LT, Kuijpers-Jagtman AM, van der Molen AB, Steegers-Theunissen RP. Periconceptional health and lifestyle factors of both parents affect the risk of live-born children with orofacial clefts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2006;76(8):613-620.

94.       Li S, Chao A, Li Z, Moore CA, Liu Y, Zhu J, Erickson JD, Hao L, Berry RJ. Folic acid use and nonsyndromic orofacial clefts in China: a prospective cohort study. Epidemiology 2012;23(3):423-432.

95.       Little J, Gilmour M, Mossey PA, FitzPatrick D, Cardy A, Clayton-Smith J, Fryer AE. Folate and clefts of the lip and palate – a U.K.-based case-control study: Part I: Dietary and supplemental folate. Cleft Palate Craniofac J 2008;45(4):420-427.

96.       Loffredo LC, Souza JM, Freitas JA, Mossey PA. Oral clefts and vitamin supplementation. Cleft Palate Craniofac J 2001;38(1):76-83.

97.       Shaw GM, Lammer EJ, Wasserman CR, O'Malley CD, Tolarova MM. Risks    of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally. Lancet 1995;346(8972):393-396.

98.       Shaw GM, Carmichael SL, Laurent C, Rasmussen SA. Maternal nutrient intakes and risk of orofacial clefts. Epidemiology 2006;17(3):285-291.

99.       Tolarova M, Harris J. Reduced recurrence of orofacial clefts after periconceptional supplementation with high-dose folic acid and multivitamins. Teratology 1995;51(2): 71-78.

100.     van Rooij IA, Ocké MC, Straatman H, Zielhuis GA, Merkus HM, Steegers-Theunissen RP. Periconceptional folate intake by supplement and food reduces the risk of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate. Prev Med 2004;39(4): 689-694.

101.     Wang W, Guan P, Xu W, Zhou B. Risk factors for oral clefts: a population-based case-control study in Shenyang, China. Paediatr Perinat Epidemiol 2009;23(4): 310-320.

102.     Wehby GL, Félix TM, Goco N, Richieri-Costa A, Chakraborty H, Souza J, Pereira R, Padovani C, Moretti-Ferreira D, Murray JC. High dosage folic acid supplementation, oral cleft recurrence and fetal growth. Int J Environ Res Public Health 2013;10(2): 590-605.

103.     Werler MM, Hayes C, Louik C, Shapiro S, Mitchell AA. Multivitamin supplementation and risk of birth defects. Am J Epidemiol 1999;150(7):675-682.

104.     Wilcox AJ, Lie RT, Solvoll K, Taylor J, McConnaughey DR, Åbyholm F, Vindenes H, Vollset SE, Drevon CA. Folic acid supplements and risk of facial clefts: national population based case-control study. BMJ 2007;334(7591):464.

105.     Li DK, Daling JR, Mueller BA, Hickok DE, Fantel AG, Weiss NS. Periconceptional multivitamin use in relation to the risk of congenital urinary tract anomalies. Epidemiology 1995;6(3):212-218.

106.     Yang Q, Khoury MJ, Olney RS, Mulinare J. Does periconceptional multivitamin use reduce the risk for limb deficiency in offspring? Epidemiology 1997;8(2): 157-161.

107.     Botto LD, Mulinare J, Erickson JD. Occurrence of omphalocele in relation       to maternal multivitamin use: a population-based study. Pediatrics 2002;109(5): 904-908.

108.     Myers MF, Li S, Correa-Villaseñor A, Li Z, Moore CA, Hong SX, Berry RJ. Folic acid supplementation and risk for imperforate anus in China. Am J Epidemiol 2001;154(11):1051-1056.

109.     Bułhak-Jachymczyk B. Witaminy. Rozdz w: Normy żywienia człowieka. Podstawy prewencji otyłości i chorób niezakaźnych. Red: Jarosz M, Bułhak-Jachymczyk B. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2008:172-232.

110.     Khanna D, Park GS, Paulus HE, Simpson KM, Elashoff D, Cohen SB, Emery P, Dorrier C, Furst DE. Reduction of the efficacy of methotrexate by the use of folic acid: post hoc analysis from two randomized controlled studies. Arthritis Rheum 2005;52(10):3030-3038.

111.     Salim A, Tan E, Ilchyshyn A, Berth-Jones J. Folic acid supplementation during treatment of psoriasis with methotrexate: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Br J Dermatol 2006;154(6):1169-1174.

112.     Cole BF, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Ahnen DJ, Bresalier RS, McKeown-Eyssen G, Summers RW, Rothstein RI, Burke CA, Snover DC, Church TR, Allen JI, Robertson DJ, Beck GJ, Bond JH, Byers T, Mandel JS, Mott LA, Pearson LH, Barry EL, Rees JR, Marcon N, Saibil F, Ueland PM, Greenberg ER. Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trial. JAMA 2007;297(21):2351-2359.

113.     Kim YI. Folate and colorectal cancer: an evidence-based critical review. Mol Nutr Food Res 2007;51(3):267-292.

114.     Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors. Am J Clin Nutr 2010;91(6):1733-1744.

115.     Wyckoff KF, Ganji V. Proportion of individuals with low serum vitamin B-12 concentrations without macrocytosis is higher in the post-folic acid fortification period than in the pre-folic acid fortification period. Am J Clin Nutr 2007;86(4): 1187-1192.

116.     Scientific Committee on Food (SCF). Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Folate. SCF/CS/NUT/UPPLEV/18 Final Report. European Commission Health & Consumer Protection Directorate-General. Brussels 2000. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scf/out80e_en.pdf Data wejścia 03.10.2012.

117.     Bieżanowska-Kopeć R, Leszczyńska T, Pisulewski PM. Oszacowanie zawartości folianów i innych witamin z grupy B w dietach młodych kobiet (20-25 lat)       z województwa małopolskiego. ŻNTJ 2007;6(55):352-358.

118.     Bronkowska M, Biernat J. Podaż kwasu foliowego i cyjanokobalaminy w całodziennych racjach pokarmowych kobiet z terenu Dolnego Śląska. Rocz Państw Zakł Hig 2008;59(2):203-209.

119.     Hamułka J, Wawrzyniak A, Piątkowska D, Górnicka M. Ocena spożycia żelaza, witaminy B12 i folianów w grupie kobiet w wieku prokreacyjnym. Rocz Państw Zakł Hig 2011;62(3):263-270.

120.     Stefańska E, Ostrowska L, Czapska D, Karczewski J. Ocena zawartości witamin  w całodziennych racjach pokarmowych kobiet o prawidłowej masie ciała oraz  z nadwagą i otyłością. ŻNTJ 2009;4(65):286-294.

121.     Waśkiewicz A, Sygnowska E. Wartość odżywcza diety kobiet w wieku rozrodczym zamieszkałych na terenie Polski. Bromat Chem Toksykol 2011;44(3):252-256.

122.     Wyka J, Mikołajczak J. Podaż kwasu foliowego w racjach pokarmowych Wrocławianek w wieku 20-25 lat oraz ocena wiedzy o jego znaczeniu dla zdrowia. Rocz Państw Zakł Hig 2007;58(4):633-640.

123.     Bojar I, Owoc A, Humeniuk E, Wierzba W, Fronczak A. Inappropriate consumption of vitamins and minerals by pregnant women in Poland. Ann Agric Environ Med 2012;19(2):263-266.

124.     Hamułka J, Wawrzyniak A, Zielińska U. Ocena spożycia folianów, witaminy B12 i żelaza u kobiet w ciąży. Żyw Człow Metab 2003;30(1/2):476-481.

125.     Hamułka J, Wawrzyniak A. Ocena spożycia wybranych witamin i składników mineralnych u kobiet w ciąży. Rocz Państw Zakł Hig 2005;56(3):245-251.

126.     Myszkowska-Ryciak J, Gurtatowska A, Harton A, Gajewska D. Poziom wiedzy żywieniowej a wybrane aspekty spoosbu żywienia kobiet w okresie ciąży. Probl Hig Epidemiol 2013;94(3):600-604.

127.     Weker H, Strucińska M, Więch M, Leibschang J. Ocena sposobu żywienia kobiet w okresie ciąży – suplementacja preparatami witaminowo-mineralnymi uzasadniona czy nie? Przegl Lek 2004;61(7):769-775.

128.     Stanowisko Zespołu Ekspertów Ministerstwa Zdrowia i Opieki Społecznej w sprawie zapobiegania wadom wrodzonym cewy nerwowej u potomstwa poprzez stosowanie kwasu foliowego. Żyw Człow Metab 1997;24(1):91-95.

129.     Ministerstwo Zdrowia i Opieki Społecznej. Międzyresortowy Zespół Koordynacyjny Narodowego Programu Zdrowia. Narodowy Program Zdrowia 1996-2005. Warszawa 1996.

130.     Sicińska E, Pelc A. Produkty wzbogacone jako potencjalne źródło kwasu foliowego w żywieniu człowieka. Rocz Państw Zakł Hig 2011;62(2):209-214.

131.     Rozporządzenie (WE) nr 1925/2006 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 20 grudnia 2006 r. w sprawie dodawania do żywności witamin
i składników mineralnych oraz niektórych innych substancji (Dz. Urz. UE L 404 z 30.12.2006, str. 26, z późn. zm.).

132.     Ustawa z dnia 25 sierpnia 2006 r. o bezpieczeństwie żywności i żywienia (Dz.U. 2006, nr 171, poz. 1225, z późn. zm.).

133.     Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 września 2010 r. w sprawie substancji wzbogacających dodawanych do żywności (Dz.U. 2010, nr 174, poz. 1184).

134.     Instytut Matki i Dziecka. Program Pierwotnej Profilaktyki Wad Cewy Nerwowej. Sprawozdanie z realizacji Programu Pierwotnej Profilaktyki Wad Cewy Nerwowej w latach 1997-2001. Warszawa 2002.

135.     Sprawozdanie Rady Ministrów z wykonywania w roku 2004 Ustawy z dnia      7 stycznia 1993 roku o planowaniu rodziny, ochronie płodu ludzkiego i warunkach dopuszczalności przerywania ciąży oraz o skutkach jej stosowania. Warszawa 2005. http://orka.sejm.gov.pl/Druki5ka.nsf/0/43CC746D4BFD61ABC125715B0047E635/$file/505.pdf Data wejścia 05.10.2012.

136.     Sprawozdanie Rady Ministrów z wykonywania w roku 2005 ustawy z dnia       7 stycznia 1993 roku o planowaniu rodziny, ochronie płodu ludzkiego i warunkach dopuszczalności przerywania ciąży oraz skutkach jej stosowania. Waszawa 2006. http://orka.sejm.gov.pl/Druki5ka.nsf/wgdruku/1174/$file/1174.pdf Data wejścia 05.10.2012.

137.     Sprawozdanie Rady Ministrów z wykonywania w roku 2006 ustawy z dnia       7 stycznia 1993 roku o planowaniu rodziny, ochronie płodu ludzkiego i warunkach dopuszczalności przerywania ciąży oraz skutkach jej stosowania. Warszawa 2007. http://orka.sejm.gov.pl/Druki6ka.nsf/wgdruku/25/$file/25.pdf Data wejścia 05.10.2012.

138.     Sprawozdanie Rady Ministrów z wykonywania w roku 2007 Ustawy z dnia      7 stycznia 1993 roku o planowaniu rodziny, ochronie płodu ludzkiego i warunkach dopuszczalności przerywania ciąży oraz o skutkach jej stosowania. Warszawa 2008. http://orka.sejm.gov.pl/Druki6ka.nsf/0/FC9137FDE200A625C125754500514154/$file/1606.pdf Data wejścia 05.10.2012.

139.     Chmurzyńska A, Malinowska A, Idaszak K. Schematy suplementacji diety kwasem foliowym u kobiet w wieku reprodukcyjnym. Żyw Człow Metab 2009;36(1): 66-70.

140.     Czech-Szczapa B. Zachowania zdrowotne i przewlekłe zaburzenia odżywiania jako czynniki modyfikujące przebieg ciąży i stan zdrowia dziecka. Rozprawa doktorska. Promotor: prof. dr hab. n. med. Jacek Wysocki. Poznań 2012.

141.     Mierzejewska E. Socio-demografic determinants of folic acid supplementation in preconceptional period. The 1st Central and Eastern European Summit on Preconception Health and Prevention of Birth Defects. Budapest, August 27-30, 2008. http://www.ibis-birthdefects.org/start/pdf/budapest/Breakout/1/Mierzejewska.pdf Data wejścia 08.08.2012.

142.     Mierzejewska E, Szamotulska K, Brzeziński ZJ. Impact of the National Primary Prevention Program of Neural Tube Defects in Poland on women's knowledge and behaviours concerning folic acid. The 1st Central and Eastern European Summit on Preconception Health and Prevention of Birth Defects. Budapest, August 27-30, 2008:144(P-I/12).

143.     Szamotulska K, Mierzejewska E, Mazur J, Brzeziński Z. Zmiany wiedzy, postaw i zachowań prozdrowotnych dotyczących kwasu foliowego wśród kobiet w wieku rozrodczym. Konferencja Programu Pierwotnej Profilaktyki Wad Cewy Nerwowej. Jadwisin, 12-14 maja 2004. www.imid.med.pl/klient1/.../Konferencja-programu-Jadwisin-2004.html‎ Data wejścia 08.08.2012.